메디칼타임즈=황병우 기자유럽에서도 미국에 이어 경구 JAK 억제제에가 만성 염증질환에 대한 치료의 일부를 제한하는 권고안이 나왔다.JAK 억제제 계열 치료제. 참고사진유럽 의약품감독국(EMA) 안전성관리위원회(이하 PRAC)는 일부 만성 염증질환들을 치료하기 위해 JAK 억제제를 사용하는 것을 삼가도록 28일(현지시간) 권고했다.구체적으로 젤잔즈, 시빈코, 올루미언트, 린버크, 자이셀레카가 그 대상으로. 유럽 PRAC은 65세 이상 및 주요 심장 질환 및 암 위험이 높은 사람과 장기적 흡연자 등 중증 부작용의 발생 가능성이 있는 대상의 JAK 억제제의 이용을 삼가도록 권했다.이와 함께 폐나 심정맥에 혈전 위험이 높은 환자에 대해서도 JAK 억제제를 사용할 경우 저용량으로 처방해야한다고 밝혔다.다만, 이들 위험 환자가운데 다른 적합한 대안이 없을 경우에는 JAK 억제제를 사용할 수 있도록 했다.이번 PRAC의 권고는 젤잔즈의 시판 후 조사 및 올루미언트 관련 관찰 연구의 예비적 데이터를 검토한 결과를 기반으로 이뤄졌으며, 만성 염증질환에 허가된 모든 JAK 억제제에 적용된다.PRAC는 검토를 위해 류마티스‧피부과‧위장관계 질환 전문의 등이 포함된 전문가 그룹과 환자 대표단체 등으로부터 자문을 구했다.검토 결과 젤잔즈가 주요 심혈관계 증상, 암, 정맥 혈전색전증 및 중증 감염증이 발생하거나, 어떤 원인으로든 사망에 이를 위험성이 TNF-α 저해제들을 사용해 치료를 진행한 환자그룹에 비해 높게 나타났음을 확인했다.이와 관련해 미국 식품의약국은 지난해 JAK 억제제 계열 치료제를 대상으로 하는 조치를 이미 시행한 바 있으며, 식품의약품안전처 역시 허가변경 절차를 밟은바 있다.FDA의 경우 JAK억제제의 사용은 TNF억제제 등의 치료제에 반응하지 않는 환자들에게 사용할 수 있도록 했지만 국내는 '기존 치료제에 반응하지 않는'으로 한정해 TNF억제제 이후에 사용하는 것으로 제한하지 않았다.지난 8월 기준 EMA는 안전성 이슈가 불거진 토파시티닙에만 해당 내용을 적용한 상태로 나머지 치료제에 대한 부분을 리뷰 중이라는 전제로도 FDA 대비 기준이 낮을 것으로 예상됐으나 결론적으로 JAK억제제 이전에 다른 치료제 사용을 권고한 만큼 기존 예상보다 강한 조치가 이뤄진 것으로 보인다.이와 관련해 지난 유럽류마티스학회(EULAR 2022 Congress)에서 발표된 가이드라인에서는 JAK억제제를 TNF억제제 뒤에 사용하지 않는 것으로 명시한 바 있다다만, 일부 연구에서 JAK 억제제의 경우 일괄적인 안정성 규제 적용이 아닌 표적특이성에 따른 차이점을 둬야한다는 근거도 나오고 있어 이 같은 규제가 동일하게 유지될지는 두고봐야할 것으로 전망된다.한편, 젤잔즈는 FDA의 경고 이후 올 상반기 매출이 8억200만달러로 29% 급감했지만 린버크의 경우 3분기 매출이 54% 급증해 6억9500만달러로 나타났다.

메디칼타임즈=황병우 기자안전성 이슈가 불거진 JAK(야누스키나제) 억제제 계열 치료제가 허가 변경을 앞두면서 이후 급여 기준과 실제 처방에 미칠 파장에 관심이 쏠리고 있다.본격적인 급여 기준 논의는 허가변경 사항이 적용된 이후 실시될 예정인 만큼 아직 예상 단계에 머무르고 있는 상황.하지만 전문가들은 JAK억제제 안전성 의견 조회 당시 허가 변경을 통한 제한보다 주의를 통한 관리를 언급했던 만큼 이러한 의견이 반영될 수 있다는데 무게를 두고 있다.14일 제약산업계에 따르면 식품의약품안전처(이하 식약처)는 JAK 억제제의 의약품 허가 변경 명령 사전 예고 기간을 가지고 8월 1일부터 본격적인 명령을 공시했다.이에 따라 JAK 억제제 계열 치료제를 가진 제약사는 이에 맞춰 허가 변경 절차를 밟고 있는 상태로 오는 9월 1일부터 관련 내용이 본격적으로 적용되게 된다.허가변경 대상성분은 ▲토파시티닙(한국화이자, 젤잔즈) ▲아브로시티닙(한국화이자, 시빈코) ▲바리시티닙(한국릴리, 올루미언트) ▲필고티닙(한국에자이, 지셀레카) ▲유파다시티닙(한국애브비, 린버크) 등 5개성분 67개 품목.여기에 ▲65세 이상 환자 ▲심혈관계 고위험군 환자 ▲악성종양 위험이 있는 환자 등 3개 환자군에게 '기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해' 치료제를 사용할 수 있도록 변경되는 것이 핵심이다.FDA보다 '낮고' EMA보다 '높은' 국내 JAK억제제 허가변경 이번 허가변경을 두고 전문가들은 미국 식품의약국(FDA)보다는 약하고 유럽 의약품청(EMA)보다는 강도 높은 조치로 바라보고 있다.FDA의 경우 JAK억제제의 사용은 TNF억제제 등의 치료제에 반응하지 않는 환자들에게 사용할 수 있도록 했지만 국내는 '기존 치료제에 반응하지 않는'으로 한정해 TNF억제제 이후에 사용하는 것으로 제한하지 않았다.하지만 EMA는 안전성 이슈가 불거진 토파시티닙에만 해당 내용을 적용한 상태로 나머지 치료제에 대한 부분을 아직 리뷰 중이라는 점을 전제했을 때도 국내 허가 변경보다는 약한 조치라는 평가가 우세하다.실제 유럽류마티스학회(EULAR 2022 Congress)에서 발표된 가이드라인에서는 JAK억제제를 TNF억제제 뒤에 사용하지 않는 것으로 명시한 상태다.그럼에도 불구하고 처음 허가 사항보다 처방 폭이 줄어드는 만큼 임상 현장에서의 처방패턴 변경은 불가하다는 게 전문가의 견해다.대한류마티스학회 홍승재 보험이사(경희대병원 류마티스내과)는 "허가 변경은 결정 났지만 현재 사용하고 있는 환자에게 어떻게 적용될지에 대해서는 아직 들은 것이 없다"며 "변경된 지침대로라면 기존 환자에게 처방이 쉽지 않을 것으로 보이며 특히 신규 환자에게는 진입 장벽이 생길 수 있다"고 설명했다.JAK 억제제 계열 치료제 제품사진현재 JAK억제제 치료제 중 하나인 린버크의 급여기준을 살펴보면 'ACR/EULAR 진단기준(2010년 제정)에 부합하는 성인 류마티스 관절염 환자 중 DAS28이 5.1 초과나 DAS28이 3.2 ∼ 5.1이고 영상 검사 상 관절 손상의 진행이 있는 경우 중 한 가지에 해당한다.또한 두 가지 종류 이상(MTX(methotrexate) 포함)의 DMARDs(Disease Modifying AntiRheumatic Drugs)로 6개월 이상(각 3개월 이상) 치료했으나, 치료효과가 미흡하거나 상기 약제들의 부작용 등으로 치료를 중단한 환자'라고 명시돼 있다.'기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한해'라는 허가 사항에 부합하는 급여 기준이지만 향후 급여 논의 과정에서 TNF 억제제 이후 사용할 것인지 아닐지에 대해서는 현재로선 판단하기 어렵다는 의미다.JAK 억제제의 허가사항이 변경된다 하더라도 MTX(methotrexate와 같은 치료제 사용 이후에 TNF억제제가 아닌 JAK억제제를 바로 사용해도 될 것인지와 같은 고민이 발생할 수 있는 셈이다.급여기준따라 처방 제한 불가피…"임상현장 의견 반영 필수"하지만 이와 별개로 현재 65세 이상 환자나 악성종양 위험이 있는 환자와 같은 기준점은 처방에 제한으로 이어질 수 있다는 시각이다.상급종합병원 류마티스내과 A교수는 "65세 이상이라고 일괄적으로 묶였기 때문에 해당 환자는 일단 처방 자체가 제한될 수밖에 없다"며 "또 현재로선 심혈관계 고위험군 환자나 악성종양 위험이 있는 환자라는 기준은 모호한 측면이 있어서 향후 상황을 예상하기 어렵다"고 밝혔다.그는 이어 "류마티스 관절염 환자들이 주사제를 기피하는 경우도 있어 경구형 JAK 억제제의 역할 또한 무시할 수는 없다"며 "물론 위험성 있는 환자는 가급적 피하거나 다른 방법을 고려해야겠지만 득보다 실이 큰 만큼 좀 더 지켜볼 필요는 있어 보인다"고 말했다.결국 임상 현장에서 처방을 내는데는 급여가 가장 큰 요소인 만큼 향후 건강보험심사평가원에서 어떤 결정을 내릴지가 향후 처방에 큰 영향을 미칠 수 밖에 없다는 의미다.다만, 통상적으로 급여 기준 논의는 허가 변경 절차가 완료된 이후 진행되는 만큼 일부 간극이 발생할 가능성도 있다.심평원 관계자는 "허가변경 완료 이전까지 기준 문구의 변경 등이 발생할 수 있는 만큼 통상적으로 치료제가 허가 변경이 완료된 이후 급여 기준도 확정된다"며 "현재 여러가지 사항을 고려해 검토중에 있다"고 밝혔다.일부에서는 허가사항 변경 이후 급여 기준과의 차이로 인한 간극이 있을 것이란 우려도 존재하지만 허가사항이나 급여 기준이 소급적용 방식이 아닌 고시 이후 적용된다는 점을 고려했을 때 이전에 처방을 받는 환자에게까지 영향을 미치진 않을 것이라는 전망도 있다.AK 억제제 토파시티닙 허가변경 신구 변경대비표(식약처 발표자료 일부 발췌)하지만 신규 환자의 경우 이러한 부분에 해당하지 않은 만큼 처방 제한에 따른 반발이 있을 가능성도 존재한다.홍 보험이사는 "일선 진료 현장의 상황을 고려하지 않은 조치라고 생각하며 향후 급여 기준을 논의할 때 전문 학회와 전문가, 진료현장의 현실을 반영한 요양 급여 기준 재설정이 필요할 것으로 본다"며 "심평원에서 전향적으로 논의 자리에서 다양한 의견을 듣기를 희망하고 있다"고 말했다.이어 그는 "아직 여러 JAK억제제가 허가 받은지 얼마 되지 않았고 국내 환자에 부작용이 있다고 판단할만한 근거는 부족하다"며 "향후에 리얼월드데이터가 쌓여서 문제가 없다는 사실이 밝혀진다면 허가사항을 다시 확대할 필요가 있어 보인다"고 언급했다.제약업계의 시선에서 보면 매출의 상당 부분을 차지하는데다 고령 환자가 많은 류마티스 질환에 주요 처방 품목에 제한이 걸린다는 점에서 매출에 제동이 걸릴 것을 우려하고 있다.일례로 의약품 시장조사 기관 아이큐비아 자료를 기준으로 젤잔즈의 지난 5년간 매출 추이를 살펴보면 ▲2016년 약 23억 원 ▲2017년 약 43억 원 ▲2018년 약 95억 원 ▲2019년 약 147억 ▲2020년 162억 원으로 꾸준히 상승한 바 있다이 같은 매출 상승에는 지난 2015년과 2017년 류마티스 관절염에 대한 급여 허가와 지난 2019년 궤장성 대장염으로 적응증을 넓힌 것이 주요 요인으로 꼽히는 만큼 급여 기준 변경이 있을 경우 젤잔즈를 포함해 대부분 치료제에서 처방 감소를 피할 수 없을 것이라는 분석이 가능해진다.다만, 급여 기준 변경시 처방 패턴을 바꿔야 하는 류마티스 관절염 진료과에서는 득보다는 실이 많을 것이라는 시각이 우세하다.건국대병원 이상헌 교수(전 대한류마티스학회장)는 "당연히 급여 기준이 변경된다면 임상 현장에서 혼선이 많을 것으로 예상된다"며 "해당 안전성 이슈가 이미 인지하고 있던 부분이기 때문에 경고를 하고 환자 상황에 따라 의사에게 전권을 맡겨야한다는 게 개인적인 생각"이라고 말했다.이어 이 회장은 "류마티스 관절염 환자들이 주사제를 기피하는 경우도 있어 경구형 JAK 억제제의 역할 또한 무시할 수는 없다"며 "물론 위험성 있는 환자는 가급적 피하거나 다른 방법을 고려해야겠지만 득보다 실이 큰 만큼 좀 더 지켜볼 필요는 있어 보인다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자JAK억제제 린버크(성분명 유파다시티닙)가 적응증을 확장해나가는 가운데 유럽류마티스학회에서도 류마티스관절염을 비롯해 다수의 데이터를 발표하며 존재감을 각인시켰다.2022년 유럽류마티스학회(EULAR 2022 Congress)가 지난 6월 1일부터 4일까지 덴마크 코펜하겐에서 개최됐다.애브비는 지난 1일부터 4일(현지시간)까지 개최된 2022년 유럽류마티스학회(EULAR 2022 Congress)에서 린버크 관련 류마티스관절염, 축상척추관절염, 강직척추염, 건선관절염에 대한 데이터를 발표했다.대표적인 연구발표는 린버크의 주요 적응증인 류마티스관절염에 대한 효능과 안전성을 입증한 임상연구결과. 린버크의 허가 임상인 제3상 SELECT-COMPARE 연구에 대해 세부 임상 데이터와 독일에서 진행된 시판 후 관찰연구데이터 UPwArds 연구 등을 발표해 주목을 받았다.먼저 이번 학회 0643번 포스터에 수록된 연구결과로 유파다시티닙+MTX(메토트렉세이트)군은 MTX로 치료 효과가 불충분한 중등도 중증 류마티스관절염 환자 대상의 SELECT-COMPARE 3상 연구에서 아달리무맙+MTX군과 비교해 최초 치료 후 3년 동안 지속적으로 더욱 유의한 관해 및 질병활성도 개선을 보였다.또한 SELECT-COMPARE 30개월 시점에서 유파다시티닙15mg+MTX군과 아달리무맙 40mg+MTX군의 CDAI(clinical disease activity index) 2.8이하 관해 지속률은 19% 대 10%였고, CDAI 10이하의 낮은 질병 활성도는 42% 대 30%로 나타났다.이와 함께 SELECT-COMPARE 3상 연구의 하위 그룹 대상 프로테오믹스(Proteomics, 단백질체학) 분석도 발표됐다.해당 연구는 초기 치료에 불응해 치료법을 바꾼 환자들 가운데 아달리무맙에서 유파다시티닙으로 전환한 환자가 유파다시티닙에서 아달리무맙으로 전환한 환자보다 더 큰 임상적 개선을 나타냈다.유파다시티닙으로 전환한 아달리무맙 불응군은 40%가 26주차에 낮은 질병활성도(CDAI≤10)를 달성했고 아달리무맙으로 전환한 유파다시티닙 불응군의 낮은 질병활성도는 17%였다.린버크 제품사진애브비가 휴미라(아달리무맙)의 대체 약물로 린버크를 개발한 만큼 이러한 지표 변화는 향후 약물 교체에 긍정적인 지표가 될 것으로 보인다.이밖에 환자 평가 방식의 '환자 보고 지표(Patient Reported Outcome, PRO)'에서 삶의 질 개선을 확인한 시판 후 데이터 연구결과도 발표됐다.독일에서 중등증에서 중증의 성인 류마티스관절염 환자를 대상으로 진행된 UPwArds 연구이다. 올해 0684번 포스터에 수록됐으며 해당 연구에 따르면 유파다시티닙 복용 환자 군에서 PRO 점수가 3개월째에 상당 부분 개선된 것으로 나타났다.걷기, 씻기, 식사, 옷 입기 등 일상 속 환자의 신체 기능을 평가하는 'HAQ-DI(Health Assessment Questionnaire Disability Index) 지표'는 3개월째 기저점 대비 –0.2점을 보였고, 통증 지표인 PAIN은 -2.5점을 보였으며 그 결과가 6개월까지도 유지됐다.마찬가지로 피로증상과 관련한 Fatigue지표에서 3개월 차 기저점대비 -1.6점 개선돼 6개월까지 유지됐다.아침에 관절이 뻣뻣해서 펴지지 않는 조조강직 증상의 경우에도 치료 시작 시점 환자들은 평균 68.9 분의 조조 강직 시간을 겪었으나, 치료 3개월 차에 29.6분, 6개월 차 31.6분씩 조조강직을 겪는 시간이 줄어들었다.